維生素A抗氧化功能的機制

1、維生素A對機體抗氧化功能的調(diào)節(jié)作用

動物機體抗氧化系統(tǒng)主要包括酶促與非酶促2個體系。酶促系統(tǒng)除了超氧化物歧化酶(superoxidedismutase，SOD)?過氧化氫酶(catalase，CAT)等外，還包括硒蛋白谷胱甘肽過氧化物酶(glutathioneperoxidase，GPx)?硫氧還蛋白還原酶(thioredoxinreductase，TrxR)?硒蛋白P(selenoproteinP，SelP)等；非酶促系統(tǒng)主要包括維生素?氨基酸?金屬蛋白質(zhì)等。

CAT和SOD等抗氧化酶活性?總抗氧化能力(totalantioxidantcapacity，T?AOC)和脂質(zhì)過氧化物丙二醛(malonaldehyde，MDA)含量是反映機體抗氧化功能的重要指標(biāo)，同時也能夠反映出維生素A的添加劑量，是判斷肉牛體內(nèi)維生素A營養(yǎng)狀況的指標(biāo)[5]。

在不同的維生素A營養(yǎng)狀態(tài)下，大鼠血清中的視黃醇濃度與抗氧化酶SOD的活性呈正相關(guān)，與MDA含量呈負(fù)相關(guān)，提示血清中視黃醇濃度對機體的抗氧化酶的活性和脂質(zhì)過氧化物的水平具有直接影響作用[6]。

據(jù)報道，適量補充維生素A有助于提高大鼠體中維生素A的儲存水平，并且能夠增強機體抗氧化能力[7]。

妊娠后期母羊飼糧中添加不同劑量的維生素A后，1100IU/kg維生素A可以顯著提高血清中SOD活性，2200IU/kg維生素A可以顯著降低血清MDA含量，1100~2200IU/kg維生素A可以顯著提高T?AOC[8]。維生素A也可顯著降低奶牛血清中MDA含量，并能夠使血清GPx的活性有提高趨勢[9]。

這些結(jié)果說明飼糧中添加維生素A可以提高機體的抗氧化功能，但最佳的維生素A劑量還有待于進一步的探討。

此外，Jin等[10]和馬露[11]研究表明，奶牛飼糧中添加220IU/kgBW維生素A可不同程度地提高其血清中SOD?GPx?CAT活性，T?AOC和羥自由基抑制力的活性，并且能夠降低脂質(zhì)代謝產(chǎn)物MDA含量，進而提高了奶牛機體的抗氧化能力。硒蛋白是一類以硒代半胱氨酸形式參入到多肽鏈的蛋白質(zhì)，是硒在機體內(nèi)存在的主要功能形式。所有已發(fā)現(xiàn)的硒蛋白都具有氧化還原活性，且大多數(shù)是具有重要作用的酶，又稱其為硒酶。

因此，硒蛋白的合成直接影響其抗氧化功能，可以作為反映抗氧化功能的一項重要指標(biāo)。硒蛋白有多種，如GPx?TrxR?SelP等，但目前的研究主要集中在GPx上，對于TrxR和SelP的研究則很少。GPx是生物體內(nèi)最主要的具有抗氧化作用的硒蛋白，可以使有毒的過氧化物還原成無毒的羥基化合物，保護組織免受氧化損傷的傷害[12]。與GPx相似，TrxR也具有直接減少脂質(zhì)過氧化物的作用[11]。TrxR是一種含硒的二聚體硒酶，是目前已知的唯一一種可以還原氧化態(tài)硫氧還蛋白(thioredoxin，Trx)的酶類，可以將電子通過與酶結(jié)合的黃素腺嘌呤二核苷酸轉(zhuǎn)移到自身的二硫化物的活性位點，然后傳送給氧化態(tài)的Trx，所以它屬于吡啶核苷酸-二硫化物氧化還原酶家族。

TrxR通過對Trx的還原作用使氧化態(tài)的Trx得到還原并繼續(xù)發(fā)揮生物抗氧化作用，從而維持和促進細(xì)胞的生存與生長[13]。

在表皮細(xì)胞中，Trx/TrxR/硫氧還蛋白過氧化物酶系統(tǒng)協(xié)調(diào)地調(diào)節(jié)氧化還原狀態(tài)，有效地抵御傷害[14]。

SelP是一種胞外的糖蛋白，與硒的轉(zhuǎn)運和抗氧化作用有關(guān)，可防止脂類活性的代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生[15]。極其有限的資料報道，維生素A作為一種抗氧化維生素，可以調(diào)控硒蛋白的合成。

目前，國內(nèi)外對于維生素A調(diào)控硒蛋白活性的研究均較少。喬良[9]研究表明飼糧中添加165IU/kgBW維生素A，可以顯著增加奶牛血清中硒蛋白GPx的活性，但對于TrxR活性和SelP含量未做研究[9]。

Bruzelius等[16]發(fā)現(xiàn)在奶牛乳腺上皮細(xì)胞系MAC?T中，使用同位素蛋白質(zhì)組學(xué)的研究方法顯示RA可以影響硒蛋白的形成模式。

此外，也有研究表明MAC?T細(xì)胞系中添加RA可上調(diào)GPx1和TrxR1的基因表達(dá)，進而提高了細(xì)胞的抗氧化功能[17]。但目前關(guān)于維生素A究竟如何發(fā)揮其抗氧化作用的機理并不清楚。

2維生素A發(fā)揮抗氧化作用的機理

2.1促進了硒蛋白的基因表達(dá)

維生素A的衍生物RA可以調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，進入細(xì)胞內(nèi)可以與RA結(jié)合蛋白結(jié)合，二者結(jié)合后一起被轉(zhuǎn)運到細(xì)胞核內(nèi)，與RA核受體結(jié)合后形成二聚體，調(diào)節(jié)多種關(guān)鍵基因的表達(dá)，并且可以有效地與靶基因啟動子附近的RA反應(yīng)元件結(jié)合，進而調(diào)節(jié)某些基因的轉(zhuǎn)錄[18]。有限的研究資料報道，RA可誘導(dǎo)乳腺癌患者的乳腺上皮細(xì)胞中GPx2的基因表達(dá)和提高GPx的活性，其中，GPx2的mRNA表達(dá)量比對照組增加了3~11倍，GPx活性增加4倍[18]。在MAC?T細(xì)胞系中，采用同位素蛋白質(zhì)組學(xué)的研究方法顯示RA可以影響硒蛋白的形成模式[16]。Bruzelius等[17]研究表明添加1μmol/LRA會上調(diào)MAC?T細(xì)胞系中GPx1和TrxR1mRNA表達(dá)量。

這些結(jié)果提示，維生素A可以增強機體的抗氧化功能可能與維生素A促進了硒蛋白的基因表達(dá)，進而提高了GPx和TrxR的活性有關(guān)，然而，相關(guān)的研究很少，值得進一步探討。

2.2通過TrxR調(diào)節(jié)ARA的釋放

ARA是一種廣泛分布于機體的?屬于n?6系列的多不飽和必需脂肪酸，是在細(xì)胞膜中以磷脂形式存在的類花生酸類物質(zhì)的前體。在通常情況下，機體中大部分的ARA以酯化的形式存在于細(xì)胞膜磷脂sn?2位置上，并且沒有生理活性，也有一小部分有正常生理活性的ARA存在于細(xì)胞質(zhì)和體液中[19]。當(dāng)細(xì)胞受到各種炎癥介質(zhì)[如:脂多糖?腫瘤壞死因子?白細(xì)胞介素1?一氧化氮(NO)供體]刺激時，細(xì)胞就會在磷脂酶A2(phospholipaseA2，PLA2)的作用下釋放出大量的ARA[20]。過多的ARA會誘導(dǎo)氧化應(yīng)激的發(fā)生進而產(chǎn)生大量的活性氧，對細(xì)胞產(chǎn)生毒性和損害作用[21]。

即一定濃度的ARA具有正向的生理功能，但過多的ARA則對細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用。因此，機體存在有效的調(diào)節(jié)體系以保持細(xì)胞一定濃度的ARA，這是細(xì)胞執(zhí)行正常生理功能的前提。

據(jù)報道，RA可以抑制人關(guān)節(jié)滑液中和大鼠的腹膜巨噬細(xì)胞由鈣離子(Ca2+)激活的PLA2的活性和ARA的釋放的升高[22]。Kurosawa等[23]研究了Trx對小鼠的纖維肉瘤細(xì)胞中ARA釋放?細(xì)胞毒性和細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑的抑制作用。結(jié)果提示，硒蛋白TrxR對細(xì)胞中胞漿型磷脂酶A2(cytosolicphospholipaseA2，cPLA2)的活性有抑制作用，可以降低ARA的釋放，進而減少對細(xì)胞的毒性作用。

同時，Bruzelius等[16]研究了RA對MAC?T系內(nèi)硒蛋白生物合成的影響后發(fā)現(xiàn)，RA可以上調(diào)TrxR1的mRNA表達(dá)量。由此推測，維生素A可能通過TrxR調(diào)節(jié)cPLA2的活性，以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)ARA濃度的平衡，進而保障細(xì)胞的抗氧化功能。

ARA在體內(nèi)主要有2條代謝途徑:

一是通過環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)途徑產(chǎn)生環(huán)內(nèi)過氧化物前列腺素G2和前列腺素H2，前列腺素H2在酶的催化下生成前列腺素E2和血栓素A2；

二是通過脂氧化酶(lipoxygenase，LOX)途徑生成過氧羥基二十四碳四烯酸(hydroxyperoxidetetracosenicarachidonicacid，HPETE)，然后被氧化生成白三烯A4和羥基二十四碳四烯酸(hydroxyeicosatetraenoicacid，HETE)，白三烯A4再進一步生成白三烯B4等激素類物質(zhì)[24]。

其中，15?LOX能夠?qū)RA代謝生成活性的過氧化物中間體，如15HETE及其氧化前體物15?HPETE[25]。然而，有報道指出，15?HPETE釋放的增多會抑制TrxR的活性[26]。

而Kelavkar等[27]研究表明硒蛋白TrxR可以直接地減少過氧化氫脂質(zhì)，潛在性的抑制15HPETE在體內(nèi)的蓄積。

由此可見，TrxR的活性與15?HPETE的含量呈現(xiàn)反比的關(guān)系。因此也可以推測，維生素A可能通過提高TrxR的活性來調(diào)控ARA經(jīng)LOX的代謝，進而減少脂質(zhì)過氧化物的累積，減輕其對細(xì)胞的傷害，發(fā)揮維生素A的抗氧化功能，但相關(guān)的研究報道罕見，值得進一步研究。

此外，Straif等[28]研究表明，硒蛋白GPx1可有效抑制單核細(xì)胞內(nèi)5?LOX的活性。

Schnurr等[29]報道GPx也可以減少由15?LOX代謝產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧酯的含量。

SelP也是一種具有脂質(zhì)過氧化物酶活性的硒蛋白，可以減少在15?LOX的作用下生成脂類活性代謝產(chǎn)物，進而保護細(xì)胞免受脂類活性代謝產(chǎn)物的損傷[15]。

Burk等[30]研究表明SelP通過降低脂質(zhì)過氧化反應(yīng)進而可以保護大鼠免受敵草快誘導(dǎo)的肝臟損傷。

由此可見，維生素A對ARA釋放的調(diào)節(jié)作用可能也與GPx和SelP有密切的聯(lián)系。然而，更確切的機理有待于更進一步的研究。

2.3通過絲裂原激活蛋白激酶信號通路調(diào)節(jié)

ARA的釋放

絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase，MAPK)家族包括p38MAPK?c?Jun氨基末端激酶(c?JunN?terminalkinase，JNK)和胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellularsignal?regulatedkinase1/2，ERK1/2)3個主要成員，它們分別可被上游相應(yīng)的絲裂原激活蛋白激酶激酶(mitogen?activatedproteinkinasekinase，MAP2K，也可表示為MEK)MEK3/6?MEK1/2和MEK4/7活化，而MEK又可被上游絲裂原激活蛋白激酶激酶激酶(MAP3K)活化，其中，細(xì)胞凋亡信號激酶-1(apoptosissignalingkinase?1，ASK?1)是MAP3K家族的重要成員，還原型硫氧還蛋白結(jié)合在ASK?1的N端區(qū)域，起抑制其活性的作用，當(dāng)硫氧還蛋白由于TrxR活性降低轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸问綍r，ASK?1被激活，從而激活MAPK信號通路中JNK和p38MAPK[31]。

此外，氧化應(yīng)激?脂多糖?細(xì)胞因子等刺激也可激活MAPK信號通路[32]。cPLA2作為MAPK的底物可直接被磷酸化而激活，磷酸化位點位于絲氨酸(Ser)?505。

MAPK被磷酸化后，也會增強cPLA2酶的活性，導(dǎo)致ARA的大量釋放[33]。Bruzelius等[17]發(fā)現(xiàn)RA可以增加奶牛腺細(xì)胞中TrxR1的mRNA表達(dá)量。由此推測，維生素A可能通過調(diào)節(jié)TrxR抑制ASK1活性，從而調(diào)控MAPK信號通路來進一步平衡細(xì)胞中ARA的釋放，保障細(xì)胞的抗氧化功能。

可見，維生素A發(fā)揮抗氧化的作用可能與多種信號通路途徑有關(guān)，其具體的機理有待于進一步的研究。

2.4通過維生素A自身的結(jié)構(gòu)降低脂質(zhì)過氧化反應(yīng)

目前，已知維生素A抑制脂質(zhì)過氧化的作用不是清除引發(fā)脂質(zhì)過氧化的自由基，而是作為阻斷反應(yīng)鏈的抗氧化劑，與有機過氧化自由基結(jié)合。這可能是由于維生素A是含有β-白芷酮環(huán)和2分子2-甲基丁二烯構(gòu)成的不飽和一元醇，自身容易被氧化，從而避免了機體內(nèi)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的發(fā)生[5]；

而且維生素A結(jié)構(gòu)側(cè)鏈中含有的雙烯共軛鍵，能夠有效地淬滅和捕捉過氧化反應(yīng)中產(chǎn)生的單線態(tài)氧?羥自由基?脂質(zhì)過氧化自由基等，防止過氧化物對機體的傷害[34]。

另外，由于維生素A是脂溶性維生素，容易進入細(xì)胞膜，可以降低細(xì)胞膜上的脂質(zhì)過氧化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，從而減少了脂質(zhì)代謝反應(yīng)中MDA的產(chǎn)生，間接地提高了機體的抗氧化能力[8]。這些都從維生素A的自身結(jié)構(gòu)角度解釋了維生素A的抗氧化功能。

2.5通過TrxR調(diào)節(jié)NO的生成

NO是一種結(jié)構(gòu)簡單?分子質(zhì)量小的生物自由基，可自由穿過細(xì)胞膜作用于細(xì)胞內(nèi)的靶分子，能以相對特異的方式控制多種細(xì)胞功能或生理功能。

研究證實誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthase，iNOS)可以在多種炎癥因子誘導(dǎo)下激活生成大量的NO，而大量生成的NO能夠與超氧陰離子反應(yīng)產(chǎn)生過氧化亞硝基陰離子，它進一步能夠造成細(xì)胞發(fā)生脂質(zhì)過氧化?巰基氧化?蛋白質(zhì)酪氨酸硝基化等許多生化反應(yīng)，從而可以誘發(fā)產(chǎn)生炎癥和多種疾病[35]。機體產(chǎn)生的NO具有雙向調(diào)節(jié)功能。一方面，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的NO在體內(nèi)和體外都有抗菌及抗腫瘤的作用，保護動物免除外界環(huán)境的感染[36]。

另一方面，過高濃度的NO會對細(xì)胞造成損害，導(dǎo)致蛋白質(zhì)?類脂膜和DNA損傷。據(jù)報道，過高濃度的NO還會導(dǎo)致活性氮的產(chǎn)生，導(dǎo)致細(xì)胞信號通路的阻斷和全身性不可控制的炎癥，對機體產(chǎn)生氧化應(yīng)激[37]。因此，機體在正常情況下存在復(fù)雜的調(diào)控體系以保證NO濃度處于平衡狀態(tài)。

有報道指出，Trx體系可保護人單核巨噬細(xì)胞免受NO對其引起的損傷[38]。在體外培養(yǎng)條件下利用RA對人單核巨噬細(xì)胞進行處理后，可減弱NO引起的細(xì)胞損傷，同時細(xì)胞的TrxR和Trx基因表達(dá)顯著上調(diào)，提示Trx體系在保護細(xì)胞免受NO引起的損傷方面具有重要的作用。

由此推測，維生素A對抗氧化功能的影響可能通過對硒蛋白TrxR合成的調(diào)節(jié)作用影響iNOS的活性進而影響NO的生成有關(guān)，但相關(guān)的研究甚少，需要進一步研究探討。

3小結(jié)

綜上所述可知維生素A主要通過調(diào)控硒蛋白TrxR的基因表達(dá)及信號通路MAPK調(diào)節(jié)ARA釋放，通過調(diào)控硒蛋白TrxR的基因表達(dá)調(diào)節(jié)NO的合成以發(fā)揮其抗氧化功能。動物機體氧化應(yīng)激是導(dǎo)致細(xì)胞抗氧化功能降低?引起細(xì)胞凋亡增加的主要誘因，進而引發(fā)動物的一系列疾病。因此，深入探討維生素A對動物機體抗氧化功能的影響機理，對保障動物健康?提高動物生產(chǎn)性能和改善畜產(chǎn)品品質(zhì)方面具有重要的理論和實踐意義。

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